无菌制剂GMP车间工艺设计

　　无菌药品按生产工艺可分最终灭菌产品和非最终灭菌产品，后者生产过程控制更加严格。《GMP》的核心是防止差错、混淆和污染与交叉污染，因为，任何所用药品产生的差错、混淆、污染与交叉污染都会使患者付出生命或健康的代价。医药生产企业实施《GMP》主要包括三个方面：湿件、软件和硬件。湿件系指各级人员的配制和素质，素质含有职业道德和业务技术水平；软件包括规章制度、技术标准、工艺及操作规程等；硬件主要是厂区位置、厂房总体布局和车间工艺流程布置、设备管道等的设计、施工质量等，而制剂GMP车间工程设计是产品质量控制的源头之一。中山科瓦特净化工程公司就工程设计，尤其是无菌药物制剂生产厂房车间的设计风险评估略谈见解。

　　厂址选择与厂区布局

　　无菌药物制剂车间设计应以“GMP的防止药品产生的差错、混淆、污染与交叉污染”的指导思想放在首位。在厂址选择是应关注周围可能产生的污染源，防止对生产区域造成污染。应选择空气清新，交通便利，城市公用设施（或规划）较完备的地区设厂。在厂区总体布局上须遵循以下基本原则：生产车间的位置应该处于主导风向的上风侧，避免受到产生污染物车间的干扰。与其他建筑物及构筑物要有合理的距离，提高厂区建筑容积率和绿化面积，其绿化系数尽可能不低于40%，为无菌药物生产车间创造良好的卫生环境。各功能车间布局应考虑物资流程，物资运输需避免往返，建筑物之间留有适当空间，防止出现差错。

　　流程选择与车间平面布置

　　无菌厂房车间设计除应该具有医药洁净厂房设计的通则以外，还必须兼备无菌制剂厂房所具有不同产品的特点要求。车间的硬件设施是为生产服务，生产符合质量要求的药品，而生产过程是由人来控制，故布局应以方便操作为原则；不同剂型其生产工艺，质量要求均有不同，基至同一剂型，不同岗位其生产环境的净化级别也不相同，故严格控制污染源是工艺设计的责任，采用 设备，提高自动化水平和联动化程度，确定一条 合理的工艺流程为良好的无菌制剂GMP车间布局创造条件。应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。

　　无菌药物生产车间必须理顺人流、物料并按工艺流程合理布局，人员、物料必须经过必要的净化程序进入相应洁净等级的生产区。应当尽可能避免管理或监控人员不必要的进入。B级洁净区的设计应当能够使管理或监控人员从外部观察到内部的操作；生产区应按洁净等级明确分区，原则上洁净等级最高者处于中心区，其相邻为次一级洁净区，洁净区与非洁净区之间应设缓冲区保护，在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良好的气流方向，保证有效的净化能力；按生产操作需要一般采用T型、工型、曰型、目或回形走廊布置，后两种较为合理。按照物料品种及生产流程需要设置必要的中间站、清洗室和中间体检测室；洁净室净高一般为2。6M，个别因设备安装检修需要可局部提高，以避免能源浪费；无菌生产的A/B级洁净区内禁止设置水池和地漏。在其它洁净区内，水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护，并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置以防倒灌。同外部排水系统的连接方式应当能够防止微生物的侵入。合理的无菌GMP净化车间布局布不仅可提高劳动生产率、降低操作人员的劳动强度，而且可降低差错和污染的风险。

　　确保GMP净化车间的净化参数的稳定

　　GMP净化车间控制污染的途径

　　操作人员的活动与设备运行是洁净区不断产生的污染源，应有效阻止室外的污染侵入室内、控制污染源减少污染发生量、迅速有效地排除室内已经发生的污染物。影响洁净区洁净度的因素是多方面的，风量、风压、空气过滤器的效率等，洁净室的重新污染来自于人的运动、呼吸和设备的密闭性能与机械的运转，故实现设备的自动化、联动化和自净化及生产线的密闭化，可以减少操作人员及其活动。应该指出：人是无菌制剂GMP车间的主要污染源，限制洁净区人数和控制人的活动无疑可以减轻污染的风险。稳定净化参数除确保空调净化系统运行参数稳定外人员控制、设备密闭和智能化不可忽视。

　　在过去，对洁净区参数测定多数是采用静态测定，这无疑是降低监测标准。这次认证检查均以动态为检查测定标准。附录对洁净区单独列为一章，其中第九条明确规定无菌药品洁净级别分为四级：

　　A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0。36~0。54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。

　　B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。

　　C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。对无菌药品洁净区的微生物检测动态标准也作出明确规定，只有严格执行《规范》附录的洁净等级规定，洁净区的洁净度的稳定方有保障。

　　无菌制剂GMP厂房车间的建筑、围护结构

　　GMP净化车间的空间要合理，不可盲目追求宽敞、豪华，也不可为追求节能片面压缩生产操作空间，一般医药洁净室高度2。6M，局部因设备安装检修需要靠适当提高，避免浪费能耗。

　　对洁净室和生物洁净室的顶板、壁板应该表面应不易脱落、开裂及产生灰尘、表面平整性好、耐久耐冲击性强、防水性能好、保温性能好、防静电感应、防火等。双面板连接要平整，板与板之间是内置式铝或PVC方管连接形成一连续自支承结构的墙。两块板之间的接缝处用硅胶密封处理。龙骨转角全部圆弧过渡，自动下密封条。门与门框密封平整连接。双层玻璃窗应避免结露，避免空腔集尘，与墙面平面连接。地面可以采用环氧树脂自流平、PVC卷材和环氧树脂彩砂地面等并添加抗静电表面的特殊材料处理，地面颜色以不同洁净区区分。

　　所有风口的连接处均应用密封胶密封处理，防止洁净区空气泄漏，保持风压的稳定。

　　GMP净化车间工艺设计的防错治污手段

　　从软件方面，加强规程、记录和质量标准的管控着手，工艺规程执行和质量标准的监控主要是防止差错混淆的发生，清洗、消毒灭菌等卫生规程的执行主要是避免污染和交叉污染的产生；硬件中的设备、管件的选择和配套则是防止差错、污染和交叉污染的基础。下文就工艺设计中的生产路线及装备选择作简要叙述。

　　杂质微粒与热原的来源及防止

　　原料药通常有化学合成、微生物合成、中药提取物等类型，成品质量是任何无菌药品质量控制的源头，因此，必须抓住质量控制这个纲。工艺路线不仅涉及产品质量，同时对与构成成本有关的物料、能源消耗，与产生副产物的利用、污染物的治理带来影响，所以工艺路线选择需关注上述因素。

　　成品工序包括精制、过滤、干燥和包装，精制结晶所用溶剂不仅要检测浓度、吸附剂的吸附率，还要检测杂质微粒和微生物与热原不得超过质量控制标准。

　　结晶不同结晶方式对晶型与纯度有一定影响，一些无菌原料药成品，则以重结晶进一步精制，使晶型、含量、澄明度、热原等质量指标有充分保证。结晶罐的结构、管道及其管件系统必须利于清洗、消毒灭菌。搅拌轴的润滑剂及填料函结构应该满足卫生要求。目前，中小企业多数品种沿用间歇式的结晶罐，搅拌以锚式搅拌、框式搅拌居多，有些产量大则采用连续结晶器，如德国卧式38/14。5M2型的卧式螺带式运动结晶机及立式65M3连续结晶机。

　　过滤饱和溶液需预处理，结晶料液需要滤干。故过滤是成品岗位很重要的一道工序，无论是供结晶之用还是供喷干、冻干操作均须用饱和溶液，其过滤需用不同精度要求的滤材进行过滤以符合口、针剂的不同质量指标。尤其是针剂需根据可灭或不可灭产品通过不同孔径以滤除不溶性杂质微粒、残存的微生物、细菌内毒素，对不可灭菌产品则有更高的无菌要求，要防止结晶过程中，不溶性微粒包于晶体内，导致配成注射液后澄明度、无菌不合格。传统上无菌成品工序要经过过饱和溶液的过滤、结晶、晶体过滤、干燥等，近十几年来，喷雾干燥和冷冻干燥法的应用，尤其是对热敏性药品不可单纯采用灭菌方法消灭微生物和细菌内毒素，而是采用不同精度的多级过滤来滤除微生物、细菌内毒素以保证药品质量。现在随着技术的进步，集结晶、过滤、洗涤和干燥功能为一体的设备投入使用，不仅节省工序，同时减少中间环节造成的差错和污染。其特点是可按操作指令对罐体进行定位，结晶（在此阶段按工艺要求控制使搅拌器放置在能达到生产循环所需的较好的混合位置）；压滤（在罐内加压下过滤，并用搅拌器压平滤饼）；洗涤循环（加溶剂，使滤饼再次淤浆化进行搅拌，然后过滤分离）；真空干燥（设备的全部表面包括轴、叶、片均加热，当旋转及用叶片处理时，滤饼移动并混合又处于真空状态，顶部有集粉器并有真空冷凝溶媒回收装置）；鼓风干燥（在搅拌下，干燥热风从顶部注入并自底部排出）；卸料（产品达到干燥程度时，通过侧卸料阀自动卸料）。干燥，有些产品可采用饱和溶液通过喷雾干燥和冷冻干燥等方法获得无菌产品。

　　无菌药物制剂

　　无菌药品需要对可能引起微粒、微生物和内毒素的潜在污染进行严格控制，无菌工艺的本质就是减少或者消除这些潜在污染源。无菌药物制剂的生产过程分可灭菌和不可灭菌两类，最终灭菌工艺通常要求在高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密封。在这种环境下进行灌装和密封能够尽可能降低中间产品的微生物和微粒污染，结合后续的灭菌工艺，将确保产品的无菌要求。而不可灭菌工艺则在无菌操作前或操作过程中，对于已灭菌的药品、各种部件、容器或密封组件的手工操作或机械操作可能产生污染风险进行严格控制。在无菌生产工艺中，药品、容器和密封组件首先以适当的方式分别灭菌或除菌，然后组合到一起。因为产品在最终容器中密封后不再进行灭菌处理，所以必须在极高质量的生产环境中进行产品灌装和容器的密封，这是非常关键的。相对于最终灭菌工艺，无菌操作工艺存在更多的可变因素。

　　结论

　　总之，无菌药品的质量保证是靠精心设计、精细施工、严密制度、认真操作、严格把关及稳定的无菌制剂GMP车间生产环境、 的工艺装备来保证。工艺装备是产品内在质量核心，它包括设备的结构和加工精度、药液输送管道管件的防污及过滤程序和精度以达到防止遭受生产过程的微粒、微生物和细菌内毒素污染，此外对于可灭菌产品灭菌器及其介质的控制（满足工艺要求的纯化水、压缩空气）是杀灭微生物的最后保证。